Modelling and analysis of the NF-κB signalling pathway and development of a thermodynamically consistent modelling approach for reaction rules
(Deutsch)
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Intrazelluläre Signalübertragung geschieht in sehr komplexen biochemischen Reaktionsnetzwerken. Diese entziehen sich oftmals einer intuitiven Erfassung. Die mathematische Modellierung solcher Netzwerke mit Hilfe gewöhnlicher Differentialgleichungen erlaubt ihre Untersuchung mit den Methoden der Systemtheorie. In der vorgelegten Arbeit wird zum einen ein Signalübertragungsweg, der NF-kB-Signalweg, modelliert und im Hinblick auf die biologische Bedeutung bestimmter Mechanismen analysiert. Zum anderen werden methodische Herausforderungen der mathematischen Modellierung von Signalübertragungsnetzwerken erörtert und ein Modellierungsansatz vorgestellt, der zur Lösung dieser Probleme beitragen kann. Es wird zunächst der PP2Ac-induzierte Mechanismus mit Hilfe von mathematischer Modellierung näher betrachtet. Ferner wird untersucht, welcher der beiden Mechanismen für die beobachtete anhaltende NF-kB-Aktivität entscheidend ist. Hierfür wird ein bestehendes Modell des NF-kB-Signalwegs von Lipniacki et al. angepasst, einer Ordnungsreduktion unterzogen und um relevante zusätzliche Prozesse erweitert. In dieser Arbeit wird Thermodynamisch-Kinetische Modellierung (TKM) für die Verwendung mit Reaktionsregeln erweitert und damit eine Methode geschaffen, die die regelbasierte Modellierung von Reaktionsnetzwerken mit thermodynamischer Konsistenz und formalisierter Modellreduktion verbindet. Ein wesentliches Konzept ist dabei das der Interaktionsfaktoren, mit deren Hilfe der Einfluss von Bindungen auf das Gleichgewicht und die Geschwindigkeit von Reaktionen parametriert werden kann. Die Auswirkungen von symmetrischen Komplexen auf die Parametrierung werden diskutiert und berücksichtigt.